FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES

GENERALIDADES

Las células b, secretoras de insulina, son el principal componente de los islotes pancreáticos; junto a ellas existen grupos de células a productoras de glucagón (hormona hiperglucemiante o de contrarregulación), y células delta que secretan somatostatina (hormona que inhibe tanto la secreción de insulina como la de glucagón), mientras que un pequeño número de células pancreáticas (denominadas células F) se encarga de la producción de polipéptido pancreático.

La insulina se sintetiza a partir de una larga cadena precursora, o preproinsulina, la cual se fracciona para dar lugar a la molécula de proinsulina, que tiene 86 aminoácidos. Esta última, a su vez, es procesada por enzimas de conversión, generando insulina y una pequeña fracción peptídica (péptido C), secretadas en cantidades equimolares

En condiciones normales, las células b del páncreas humano, secretan insulina en respuesta a múltiples estímulos, el más importante de los cuales es el incremento de la concentración plasmática de glucosa. Por otra parte, factores tales como las concentraciones plasmáticas de aminoácidos (en especial leucina y arginina) y de ácidos grasos libres y diversos mediadores de naturaleza hormonal (catecolaminas, somatostatina, péptido inhibidor gástrico o PIH), modulan la secreción insulínica.

La cantidad de hormona liberada depende de manera directa de la magnitud del incremento de la glucosa sanguínea, así como de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina En promedio, un individuo normal produce diariamente entre 40 y 50 unidades de dicha molécula y la concentración plasmática es de alrededor de 10 mcU/mL en ayunas y supera las 100 ?U/mL en respuesta a un alimento corriente.


El efecto biológico de la insulina está mediado por la unión de la hormona a receptores específicos (compuestos por dos subunidades a y dos subunidades b), localizados en la membrana de las células blanco. Una vez que la hormona se une al receptor, induce la autofosforilación de la porción intracitoplasmática de la subunidad b activándola.

La subunidad activada promueve la fosforilación de varias moléculas adyacentes a su extremo terminal, conocidas como SRI. Estos, por su parte, intervienen en una cadena de fosforilaciones sucesivas de proteínas intermediaras, entre ellas diversos tipos de cinasas de proteína (enzimas encargadas de la partición de macromoléculas) como la proteincinasa B y la proteincinasa C, que además de promover la translocación de GLUT-4 a la membrana de las células, participan en la activación de moléculas modificadoras de la expresión genética.

El resultado final de esta secuencia es la expresión preferencial de ciertos genes, tales como aquellos que codifican para la síntesis de transportadores de glucosa (como GLUT-4) y de enzimas que intervienen en la formación de glucogeno.

Efectos fisiológicos de la insulina

La insulina controla el consumo y la movilización de compuestos energéticos en el estado postprandial, gracias a sus diversos efectos sobre las células sensibles a la hormona. Su efecto central es permitir la entrada de glucosa a las células, en particular del hígado, tejido graso y músculo, para su utilización ya sea en la vía oxidativa, en la cual da lugar a energía, agua y dióxido de carbono, o no oxidativa, en la que la glucosa es almacenada como glucógeno hepático o muscular.

Durante los períodos de ayuno el hígado libera grandes cantidades de glucosa, independientemente de la presencia de insulina, pero después de una comida, la absorción intestinal de carbohidratos hace que las concentraciones de glucosa en sangre aumenten con rapidez y ello estimula la secreción pancreática de insulina. Gracias a la actividad hormonal, los adipocitos, las células musculares y los hepatocitos captan la glucosa sanguínea y al mismo tiempo, se inhibe la secreción de glucagón, de modo que disminuye la liberación hepática de glucosa.

Sobre otras formas de moléculas energéticas almacenadas, la insulina tiene un papel predominantemente anabólico o ahorrativo. Es el caso de las proteínas y de los lípidos del tejido graso. Gracias a la acción de dicha hormona, los triglicéridos circulantes se fraccionan por acción de la lipoproteinlipasa liberando glicerol y ácidos grasos libres. A su vez, en el tejido adiposo, la hormona bloquea la ruptura de triglicéridos por parte de la lipasa sensible a hormonas, y favorece la síntesis de los mismos a partir de ácidos grasos y glicerol (efecto lipogénico).

Además, la insulina favorece el transporte de aminoácidos al interior de las células, estimulando de manera indirecta la síntesis de proteínas; tal fenómeno tiene lugar en los hepatocitos, las células del músculo esquelético y los fibroblastos. De otro lado, al menos cuatro diferentes sistemas de transporte de aminoácidos se activan en presencia de insulina y esta hormona disminuye la actividad lisosomal, disminuyendo el catabolismo intracelular de las proteínas en las células musculares y hepáticas.


Efectos fisiológicos de la insulina

- El transporte de glucosa a las células
­- La captación hepática de glucosa
­- La captación celular de aminoácidos
­- La síntesis de proteínas
­- La síntesis de triglicéridos en los adipocitos
- La neoglucogénesis hepática
- La glucógenolisis hepática y muscular
- La cetogénesis

Transportadores de glucosa

El transporte de glucosa hacia el interior de las células depende de la presencia en la membrana celular, de moléculas transportadoras de la misma. Hasta la fecha se han descrito dos grandes tipos de transportadores, unos dependientes del sodio, que están presentes sobre todo en las células del intestino y el riñón; su principal característica es la de transportar glucosa contra un gradiente de concentración, en virtud a un mecanismo de transporte activo.

La otra gran familia de transportadores comprende al menos cinco tipos diferentes de proteínas denominadas GLUT, que movilizan la glucosa mediante procesos de difusión facilitada y tienen una amplia distribución en los tejidos: De estas moléculas, la más importante en la homeostasis de la glucosa es la proteína GLUT-4, pues no sólo es la principal molécula con capacidad para responder a la insulina, sino que, a diferencia de los demás transportadores de glucosa, es almacenada en el interior de las células y en presencia de insulina se incrementa su translocación a la membrana celular.

Fisiopatología de la diabetes mellitus

El desarrollo de alteraciones del metabolismo de la glucosa, está relacionado bien sea con la deficiencia de la acción insulínica, con la secreción de dicha hormona o aparece por efecto de la combinación de las dos. La disminución de la secreción de insulina obedece a diversas condiciones, por ejemplo la reducción de la masa total de células beta (en caso de la extracción quirúrgica del páncreas o a consecuencia de pancreatitis aguda) o a consecuencia de la destrucción autoinmune de dichas células, fenómeno que ocurre en la diabetes tipo 1. De manera adicional, algunos defectos genéticos del metabolismo de la célula b también pueden traducirse en una deficiente secreción de la insulina en respuesta a estímulos fisiológicos.

En la diabetes tipo 2 el defecto básico es la resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insulina y en menor grado, una deficiencia relativa de secreción de la hormona. La mayoría de expertos considera que la resistencia a la insulina es el fenómeno primario, mientras que la deficiencia de la secreción, aparece como resultado de la hiperglucemia sostenida y la sobreestimulación persistente de la célula b.

La resistencia a la insulina bien puede estar genéticamente determinada, como es el caso de los sujetos con historia familiar de esta enfermedad, o se presenta como resultado de un exceso de hormonas de contrarregulación (tal como sucede en los pacientes afectados de acromegalia o feocromocitoma), o bien por efecto del tratamiento con medicamentos inductores de resistencia a la insulina.

La diabetes tipo 2 exhibe tres fases bien definidas: en primer término se presenta un estado de resistencia periférica a la insulina, asociado a cifras normales de glucemia, pues hay un incremento de la producción de esta hormona; en una etapa ulterior, a medida que la resistencia a la acción hormonal es más prominente, la hiperproducción de insulina no es suficiente para controlar las cifras de glucosa en sangre y, en consecuencia, aparece hiperglucemia postprandial. Por último, ocurre la insuficiencia de las células beta y disminuye la síntesis de insulina, de modo que aparece hiperglucemia en ayuno.